1. 製品の冷凍
溶液が急速に凍結すると（温度は毎分10〜50度低下します）、結晶子は顕微鏡で見えるサイズを維持します。 逆に、ゆっくりと（1 度 / 分）凍結すると、形成された結晶が肉眼で見えます。 粗い結晶は昇華に大きなギャップを残すため、凍結乾燥の効率を向上させることができます。 微細な結晶は、昇華後に小さな隙間を残し、下層の昇華を妨げます。 急速凍結によって生成された最終粒子は細かく、外観が均一で、比表面積が大きく、多孔質構造が良好で、溶解が速く、最終製品の吸湿性が比較的強いという利点があります。 医薬品は、凍結乾燥機で 2 つの方法で予備凍結されます。1 つは、製品を乾燥オーブンで同時に冷却する方法です。 もう一つは、乾燥箱の棚が-40度程度まで冷えるのを待ってから投入する方法です。前者は緩慢凍結に相当し、後者は急速凍結と緩慢凍結の中間にあたるため、フリーズドライの効率や製品の品質を考慮して使用されることが多いです。 この方法の欠点は、製品を箱に入れると、空気中の水蒸気が棚にすぐに凝縮することです。 ただし、昇華の初期段階では、棚の温度がより速く上昇すると、大面積の昇華によりコンデンサーの通常の負荷を超える可能性があります。 この現象は特に夏に顕著です。 製品の凍結は静止状態です。 経験上、過冷却という現象が起こりやすく、製品温度が共晶点に達しますが、溶質はまだ結晶化していません。 過冷却現象を克服するためには、製品の凝固温度を共晶点以下の範囲より低くし、製品が完全に凍結するまで一定時間保持する必要があります。
2. 昇華の条件と速度
昇華は、特定の温度での氷の飽和蒸気圧が周囲の水蒸気の分圧よりも高い場合に開始できます。 製品温度よりも低い凝縮器による水蒸気の吸引と捕獲は、昇華を維持するための必要条件です。 ガスが 2 回連続して衝突する間の距離は平均自由行程と呼ばれ、圧力に反比例します。 常圧下では非常に小さく、昇華した水分子が容易に気体と衝突して蒸気源の表面に戻るため、昇華の速度は非常に遅くなります。 圧力が 13.3Pa を下回ると、平均自由行程が 105 倍に増加し、昇華速度が大幅に速くなります。 飛散する水分子はほとんど変化しないため、方向性のある蒸気の流れが形成されます。 真空ポンプは、昇華に必要な低圧を維持するために、凍結乾燥機内のガスを除去する役割を果たします。 水蒸気 1 グラムは、常圧では 1.25L ですが、13.3Pa では 10,{7}} L に膨張します。 通常の真空ポンプでは、単位時間にこれほどの大容量を排気することは不可能です。 実際、凝縮器は水蒸気を捕捉するための特別な真空ポンプを形成します。 生成と凝縮の温度は、通常-25度と-50度です。 この温度では、氷の飽和蒸気圧はそれぞれ 63.3Pa と 1.1Pa であり、昇華面と凝縮面の間に大きな圧力差が生じます。 このとき系内の不凝縮ガスの分圧を無視できると、生成物から昇華した水蒸気が凝縮器の表面に一定の流量で一方向に到達し、霜を形成します。 氷の昇華熱は約2822J/g。 昇華プロセスが熱を供給しない場合、製品はその温度がコンデンサーの温度と等しくなるまで昇華熱を補償するために内部エネルギーを減らすことができ、その後昇華は停止します。 昇華と凝縮の間の温度差を維持するのに十分な熱が製品に供給されます。
3.昇華プロセス
加熱の第 1 段階 (質量昇華段階) では、製品温度はその共晶点よりも一定範囲低くなければなりません。 したがって、棚の温度を制御する必要があります。 製品が部分的に乾燥しているが、温度が共融点を超えている場合、この時点で製品は溶融します。 このとき、融解した液体は氷で飽和していますが、溶質では飽和していないため、乾燥した溶質はすぐに溶解し、最終的には薄い凍結ブロックに濃縮され、外観が悪く、溶解速度が低下します。 昇華後期に製品が溶けると、溶けた液体が少ないために乾燥した多孔質固体に吸収され、凍結乾燥後に塊が破損し、溶解速度が遅くなることがわかります。水を加えて溶解する場合。 昇華の過程では、棚と製品の温度はかなり異なりますが、プレート、コンデンサー、真空の温度は基本的に変わりません。 したがって、昇華熱吸収は比較的安定しており、製品温度は比較的一定です。 製品が上から下に乾燥するにつれて、氷昇華の抵抗が徐々に増加します。 氷の結晶が肉眼で見えなくなるまで、製品の温度もそれに応じてわずかに上昇します。 この時点で、90% 以上の水分が除去されています。 これまでのところ、昇華のプロセスは基本的に終了しています。 製品の箱全体の昇華を確実にするために、加熱の第 2 段階の前に、棚の温度を 1 段階維持する必要があります。 残りの水の割合は残留水と呼ばれ、物理的および化学的性質が自由水とは異なります。 残留水には、結合結晶水の結晶化、水素結合によるタンパク質結合水、固体表面や毛細管に吸着した水など、化学的に結合した水と物理的に結合した水が含まれます。 残留水の飽和蒸気圧は、特定の重力による抵抗のためにさまざまな程度に低下するため、乾燥速度は明らかに低下します。 製品の温度を上げると残留水のガス化が促進されますが、一定の温度を超えると生物活性が急激に低下することがあります。 製品の安全性を確保するための最高乾燥温度は、実験によって決定する必要があります。 通常、第 2 段階では、プレート温度は約 30 度で一定に保たれます。 この段階の開始時に、プレートの温度が上昇し、残留水の蒸発が少なくなるため、製品の温度が急速に上昇します。 ただし、製品温度が徐々にプレート温度に近づくにつれて、熱伝導が遅くなり、辛抱強く待つのに長い時間がかかります。 実際の経験では、残留水の乾燥時間は昇華時間とほぼ同じであり、場合によってはそれを超えることさえあります。
4. 凍結乾燥曲線
凍結乾燥曲線は、棚の温度と製品の温度の変化を経時的に記録することによって得られます。 典型的な凍結乾燥曲線は、棚の温度を 2 つの段階に分けます。 質量昇華の間、棚の温度は低く保たれます。実際の状況に応じて、通常は -10 度から 10 度の間で制御できます。 第 2 段階では、製品の特性に応じて棚の温度を適切に上げます。 この方法は、融点の低い製品に適しています。 製品の性能が不明で、機械の性能が悪い場合、または作業が十分に安定していない場合は、この方法を使用する方が安全です。 製品の共晶点が高く、システムの真空度を十分に維持でき、コンデンサーの冷凍能力が十分である場合、特定の加熱速度を採用して、棚温度を最大許容温度まで上昇させることができます。凍結乾燥が終了しました。 ただし、質量昇華中の製品の温度が共晶点を超えないようにすることも必要です。 製品が熱に対して不安定な場合は、第 2 段階のプレート温度が高すぎないようにしてください。 最初の段階で昇華速度を向上させるために、棚の温度を一度に製品の最大許容温度以上に上げることができます。 質量昇華段階が基本的に終了すると、棚の温度は最大許容温度まで下げられます。 後者の 2 つの方法は質量昇華の速度を向上させますが、反干渉能力はそれに応じて低下し、真空度と冷凍能力の急激な低下または停電は製品を溶かす可能性があります。 最初の方法に対する合理的で柔軟なアプローチは、今日使用される方法としてますます一般的になっています。